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清华大学医学院胡小玉与药学院陈立功课题组合作在《免疫》发文揭
作者:admin  日期:2019-08-12 05:23 来源:未知 浏览:

  肌酸在哺乳动物中大多数分布在大脑、骨骼肌和心肌当中,主要通过转运蛋白Slc6a8运输到细胞内。之前的研究表明,肌酸在肌肉和神经系统中以能量介质的形式偶联ADP-ATP的反应并发挥着重要的生理功能,而肌酸在免疫系统中的功能则鲜为人知。在巨噬细胞中,由诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和精氨酸酶(arginase 1)介导的两条L-精氨酸代谢通路分别在M(IFN-γ)和M(IL-4)过程中扮演着至关重要的角色,而肌酸代谢作为L-精氨酸的另外一条代谢途径却在巨噬细胞中少有研究。于是,研究人员想要探索肌酸是否也在巨噬细胞的免疫活化过程中发挥重要功能。

  在IFN-γ介导的巨噬细胞活化过程中,即M(IFN-γ),IFN-γ抑制Slc6a8介导的肌酸摄取,肌酸通过阻碍IFN-γR2与JAK2相互作用来抑制STAT1磷酸化,从而抑制STAT1靶基因如Nos2的表达,以削弱宿主清除细菌的能力。在IL-4介导的巨噬细胞活化过程中,即M(IL-4),IL-4提升肌酸摄取,肌酸通过ATP提升SWI/SNF活性,维持Arg1启动子染色质开放程度,促进其基因表达,从而增强机体招募嗜酸性粒细胞的能力。从代谢水平来看,肌酸通过抑制iNOS、促进arginase 1的表达来调控巨噬细胞的极化过程,形成一个精密的L-精氨酸免疫代谢调控网络。

  在研究思路上,研究人员主要采用功能缺失(Slc6a8基因敲除)和功能获得(补充外源肌酸)的策略来探究肌酸在巨噬细胞中的功能和作用机制。在课题研究初期,和大多数科学探索一样,研究人员对“表型”的探究不算顺利,陷入了寻找肌酸在巨噬细胞中有何功能的困境当中。在长时间地尝试了各种体内和体外实验后,他们发现在生理状态下,巨噬细胞缺少肌酸并不会影响其发育和吞噬功能。此外,在脂多糖(LPS)刺激的条件下,肌酸缺失也不会影响巨噬细胞中LPS介导的下游信号通路和基因表达。这些实验结果一度让研究人员认为肌酸在巨噬细胞中可能没有什么功能,然而研究人员并没有放弃对肌酸功能的探索,直到有一天尝试了干扰素IFN-γ的刺激后,他们惊奇地发现肌酸缺失大大活化了巨噬细胞中IFN-γ介导的下游基因表达,如Nos2和Cxcl9等。并且小鼠体内实验也验证了肌酸在髓系细胞中缺失可以引起iNOS和CXCL9的高表达,从而显著提升小鼠抵抗李斯特菌感染的能力。

  这些发现极大地激发了研究人员的探索兴趣,并驱使研究人员想进一步揭示肌酸是通过什么样的机制来抑制IFN-γ介导的基因表达的。www.202526.com,因为肌酸是细胞内一种重要的能量介质,研究人员猜想肌酸是否会通过能量相关代谢通路来调控相关基因表达,然而大量实验表明肌酸缺失并不会影响巨噬细胞中AMPK和mTOR等代谢相关信号通路。就在一筹莫展之际,研究人员将目光重新聚集在IFN-γ介导的JAK-STAT1信号通路上。经过大量分子和生化实验分析,研究人员最后发现肌酸是以一种非ATP依赖的方式抑制IFN-γ受体与JAK2的相互作用来阻碍JAK-STAT1信号的传递,从而抑制下游促炎症基因表达。经过以上一番探索,肌酸M(IFN-γ)中藏着的面纱被逐渐揭开,研究人员也没有停止探究的步伐,想继续研究肌酸在M(IL-4)中的功能。利用类似的研究策略和长时间的探索之后,研究人员发现肌酸通过ATP依赖性的染色质重塑来维持一些IL-4关键靶基因的染色质开放程度并促进其表达,增强M(IL-4)的活化,从而使巨噬细胞拥有更强的招募嗜酸性粒细胞和伤口修复的能力。

  所以,肌酸与L-精氨酸中iNOS和arginase 1介导的两条代谢通路一样,在巨噬细胞中也发挥着重要功能,这三条代谢通路严密地调控着巨噬细胞的极化,形成一个精密的免疫代谢网络。肌酸在巨噬细胞中作为一类抗炎型代谢物,通过不同的机制来抑制M(IFN-γ)并提升M(IL-4)活化,可以作为一个潜在的靶点用于治疗巨噬细胞极化紊乱带来的疾病,如动脉粥样硬化、肥胖、组织纤维化和肿瘤等,具有重要的生理意义。同时,对肌酸转运蛋白Slc6a8的探索也再次验证了转运蛋白家族在免疫系统中的重要功能,为未来免疫代谢的研究提供了新的思路。

  清华大学免疫所胡小玉研究员和药学院陈立功研究员为本文的共同通讯作者,生命科学联合中心2014级直博生吉亮亮和药学院2015级博士生赵心彬为本文的共同第一作者。此外,来自胡小玉课题组的博士研究生张彬、康兰和来自陈立功课题组的博士研究生宋文欣均对本研究作出了重要贡献。该论文还得到了来自清华大学生命科学学院的颉伟研究员和美国特种外科医院的赵宝红博士的大力支持。该研究得到了科技部、国家自然科学基金委、卫健委重大新药创制专项、清华大学-北京大学生命科学联合中学和清华大学免疫学研究所的资助。

  4月6日,清华大学药学院陈立功课题组及其合作者在《胃肠病学》(Gut)期刊在线发表了题为《胆固醇生物合成支持由小鼠和人体内脂肪酸合成酶缺失引发的肝癌病变的继续生长》的研究论文,该研究首次发现胆固醇的累积可以支持由脂肪酸合成酶缺失引起的肝癌病变的继续生长,香港马会铁算盘,同时抑制脂肪酸和胆固醇的合成可以有效降低肝癌的发生。

  10月4日,清华大学生命学院刘万里课题组在《科学》(Science)期刊发表题为《自身免疫病相关IgG1变异体调控B细胞活化及分化》的研究论文,报道人类膜联免疫球蛋白IgG1重链胞内区存在增加系统性红斑狼疮(SLE)易感性的单核苷酸多态性位点(SNP),并揭示该SNP参与调控B细胞命运决定的新机制。

  1月5日,美国免疫学家协会宣布, 授予清华大学医学院祁海教授2018碧迪生物科学研究者奖,以表彰其在职业生涯早期为免疫学领域所做出的突出贡献。

  12月12日,清华大学药学院国家“千人计划”特聘专家尹航带领的研究团队发表了题为《通过锁定静息态TLR8而起到抑制作用的小分子》的文章(Zhang, S. et al. Nat. Chem. Biol. 2018, 14, 58-64),报道了首例高活性的TLR8抑制剂并揭示其新的作用机制。该工作被选为《自然》杂志子刊《自然·化学生物学》期刊(Nature Chemical Biology)2018年首期的封面文章。

  11月28日,清华大学生命科学学院刘万里研究组在《细胞报道》期刊发表题为《磷脂酰肌醇4,5-二磷酸和磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸平衡以及胞质分裂作用因子2蛋白的招募和活化调控B细胞抗原受体微簇体成熟》的研究论文,报道介导B细胞受体微簇体成熟的精细分子机制,揭示B细胞受体跨膜信号转导和B淋巴细胞活化新机制,为相关免疫疾病的研究提供新的理论依据。

  清华大学交叉信息学院曾坚阳课题组和药学院陈立功课题组合作开展的关于大规模异构网络中药物-标靶相互作用预测的论文《基于异构网络信息整合的药物-靶标相互作用预测和药物的重新定位》于近日发表在《自然·通讯》期刊上。该项研究工作提出了一套新颖的预测药物-标靶相互作用的机器学习算法,预测并发现了新的药物-标靶基因相互作用关系,并且得到了湿实验验证。

  9月4日,清华大学药学院陈立功课题组在《毒理学档案》(Archives of Toxicology)上在线;唑来膦酸通过调节肾小管上皮细胞中的脂肪酸代谢导致肾毒性(Zoledronate Dysregulates Fatty Acid Metabolism in Renal Tubular Epithelial Cells to Induce Nephrotoxicity)的研究论文,该论文报道了唑来膦酸引起肾毒性的最新作用机制和潜在的治疗策略。药学院2016级博士生程丽丽、生命学院2016级博士生葛梦梦和药学院博士后兰洲为本文共同第一作者,陈立功研究员为本文通讯作者。

  4月13日,清华大学医学院免疫学研究所祁海教授课题组在《科学》期刊以在线长文的形式发表了题为《Ephrin-B1调控生发中心T细胞的运动区域与辅助功能》的研究论文。该研究发现了一种维持抗体免疫应答正常运转的新机制,有助于为抗艾滋病和针对其它病毒的抗体疫苗研发开拓思路。

  4月11日,清华大学药学院陈立功课题组在自然旗下杂志《科学通报》(Scientific Reports)在线发表了《泰诺福韦和阿德福韦抑制线粒体分子伴侣蛋白TRAP1和琥珀酸脱氢酶亚基B重组葡萄糖代谢代谢进而引起肾毒性的研究论文,该论文报道了抗艾滋病药物泰诺福韦和阿德福韦引起肾毒性方面的最新作用机制。

  清华大学医学院林欣实验室在近日在《自然 医学》杂志上在线通过抑制C型凝集素受体CD23负调控抗真菌天然免疫反应》的学术论文中发现,JNK1基因敲除小鼠在临床上最为常见的深部真菌感染、白色念珠菌感染后,其生存率相对于野生型对照小鼠明显增加,同时在野生型小鼠中应用JNK抑制剂后小鼠对于深部真菌感染的生存率也显著增加。

  近日,清华大学免疫学研究所董忠军课题组与中国科技大学免疫学研究所田志刚课题组合作在《免疫》(“Immunity”)杂志在线发表题为“The Self Specific Activation Receptor SLAM Family is Critical for NK Cell Education” (自身活化性 SLAM家族受体在NK细胞“教育”过程中发挥重要作用)的研究论文,首次发现造血细胞特异性SLAM家族受体作为自身特异性活化型受体参与自然杀伤细胞活化和耐受的调节,这一发现揭示了一种新的NK细胞功能获得机制。这是继2012年董忠军课题组在Immunity上发表SAP蛋白调节NK细胞功能后又一重要发现。

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